Ataxia espinocerebelosa 4 (SCA4), una enfermedad neurológica grave, que se manifiesta durante la primera infancia con retraso en la adquisición de la marcha y temblores y que en ocasiones puede ser mortal. Hoy en día no existe ningún tratamiento curativo y se desconocen sus causas.. Hasta ahora.
Durante un cuarto de siglo, las familias que padecen esta rara dolencia se han enfrentado a su implacable progresión sin comprender claramente sus orígenes. El estudio liderado por investigadores de la Universidad de Utah (EE.UU.), dirigido por Stefan Pulst y K. Pattie Figueroaha desentrañado la base genética de esta enfermedad, ofreciendo esperanza a las familias afectadas y allanando el camino para posibles tratamientos.
La ataxia espinocerebelosa 4 se manifiesta como un deterioro progresivo de la función motora, típicamente marcado por dificultades para caminar y mantener el equilibrio. Su aparición suele ser a los 40 o 50 años, pero en ocasiones ocurre al final de la adolescencia.
La investigación, publicada en la revista Nature Genetics, marca un hito importante en la comprensión de SCA4.
Estudios anteriores habían identificado una región cromosómica específica implicada en la enfermedad, pero la complejidad de esta región obstaculizó los esfuerzos por identificar la aberración genética causante. Sin embargo, al aprovechar tecnologías de secuenciación de vanguardia y colaborar con socios internacionales, Pulst, Figueroa y su equipo descubrieron una anomalía genética crucial asociada con SCA4.
La clave de su descubrimiento es un gen llamado ZFHX3, dentro del cual reside un segmento alargado de ADN repetitivo en pacientes con SCA4. Esta expansión altera la capacidad de la célula para reciclar proteínas de manera efectiva, lo que lleva a la acumulación de agregados de proteínas, un sello distintivo de las enfermedades neurodegenerativas.
Nuevos tratamientos
Pulst subraya la importancia de este hallazgo, destacando cómo aclara los mecanismos celulares spatogénesis subyacente de SCA4 y proporciona una base para estrategias terapéuticas específicas.
Los paralelos observados entre SCA4 y otra forma de ataxia, SCA2, enfatizan aún más el potencial impacto traslacional de esta investigación.
Los ensayos clínicos en curso dirigidos al reciclaje de proteínas en SCA2 ofrecen un rayo de esperanza para los pacientes con SCA4, lo que sugiere que las intervenciones terapéuticas diseñadas para abordar vías moleculares compartidas podrían ofrecer beneficios tangibles para mitigar la progresión de la enfermedad.
Más allá de sus implicaciones para futuros tratamientosLa identificación de la base genética de SCA4 tiene un profundo significado para las familias afectadas.
Armados con el conocimiento de su predisposición genética, las personas pueden tomar decisiones informadas sobre planificación familiar y gestión de la atención médica.
Para Figueroa «los resultados tienen un gran valor en la contribución de los pacientes con SCA4 y sus familias al esfuerzo de investigación».
Los resultados tienen un gran valor en la contribución de los pacientes con SCA4 y sus familias al esfuerzo de investigación.
Encontrar el cambio genético que conduce a SCA4 es esencial para desarrollar mejores tratamientos, afirma Pulst. «El único paso para mejorar realmente la vida de los pacientes con enfermedades hereditarias es descubrir cuál es la causa raíz. «Ahora podemos atacar los efectos de esta mutación potencialmente en múltiples niveles».
Pero aunque los tratamientos tardarán mucho en desarrollarse, el simple hecho de conocer la causa de la enfermedad puede ser increíblemente valioso para las familias afectadas por SCA4, afirma Figueroa, el primer autor del estudio. Las personas de familias afectadas pueden saber si tienen o no el cambio genético que causa la enfermedad, lo que puede ayudar a fundamentar decisiones de vida como la planificación familiar. «Pueden venir, hacerse la prueba y tener una respuesta, para bien o para mal», dice Figueroa.
Los investigadores enfatizan que sus descubrimientos no habrían sido posibles sin la generosidad de los pacientes de SCA4 y sus familias, cuyo intercambio de registros familiares y muestras biológicas les permitió comparar el ADN de individuos afectados y no afectados. «Diferentes familias nos abrieron no sólo sus hogares sino también su historia.», dice Figueroa.
Los registros familiares eran lo suficientemente completos como para que los investigadores pudieran rastrear los orígenes de la enfermedad en Utah a través de la historia hasta una pareja de pioneros que se mudó al Valle del Lago Salado en la década de 1840.
Desde que conocí tantas familias con la enfermedad, estudiar SCA4 se ha convertido en una búsqueda personal, añade Figueroa. «He estado trabajando en SCA4 directamente desde 2010, cuando la primera familia se me acercó, y una vez que vas a sus casas y los conoces, ya no son el número en el vial de ADN. Estas son personas que ves todos los días… No puedes alejarte. Esto no es sólo ciencia. «Esta es la vida de alguien».