Nueva estrategia contra la resistencia a los medicamentos
Las patologías multifactoriales o complejas, como el cáncer, son el resultado de la acción conjunta de múltiples factores del organismo, que activan diferentes vías de señalización tumoral. Esta multiplicidad de señales facilita que las células cancerosas sean resistentes a algunos tratamientos, ya que cuando el fármaco bloquea la vía de señalización principal, se activan las vías de señalización secundarias del tumor. «Para abordar estos problemas se suelen administrar combinaciones de fármacos de molécula pequeña, pero muchas de las terapias combinadas aprobadas hasta ahora tienen diversas limitaciones, como la dificultad de interactuar con proteínas diana con conjuntos de unión mal definidos o problemas de toxicidad debido a la interacción entre fármacos de diferente naturaleza química», explican los investigadores.
Ante este reto, el equipo de la UB ha desarrollado una herramienta farmacológica que administra tres fármacos del tipo oligonucleótidos antisentido (ASO). Se trata de cadenas cortas de ácidos nucleicos diseñadas para unirse a ARN mensajeros específicos y así bloquear la función clave de esta molécula en la síntesis de proteínas en las células.
Este triple compuesto farmacológico se ha aplicado con éxito a células de cáncer de mama para inhibir la expresión de tres proteínas específicas (Akt, Hsp27 y HER2), que contribuyen al mal pronóstico del cáncer de mama y a la resistencia a los medicamentos. Los resultados del nuevo estudio muestran que la toxicidad de esta innovadora terapia sobre las células cancerosas es superior a la combinación de los tres fármacos de tipo ASO administrados de forma independiente. «Además, la especificidad de las dianas elegidas nos permite atacar las células tumorales que presentan estas alteraciones sin afectar a las células no tumorales», añaden los investigadores.
La activación del nuevo fármaco combinado dentro de la célula está mediada por la enzima RNasa H, que se encuentra naturalmente en el citoplasma celular. «Esta enzima reconoce la parte central del constructo (un híbrido de ARN y ADN) y corta su componente de ARN, que actúa como enlace entre los tres fármacos. Como consecuencia, los tres fármacos ASO se liberan simultáneamente y pueden realizar sus funciones inhibidoras», detallan los investigadores.
Una herramienta dirigida contra múltiples combinaciones de objetivos.
La prueba de concepto se ha realizado en células de un tipo concreto de cáncer de mama, pero los expertos señalan que la nueva herramienta podría utilizarse en el futuro para «administrar múltiples combinaciones de ASO que podrían dirigirse a múltiples combinaciones de dianas terapéuticas». » no sólo de diferentes tipos de cáncer sino también aplicable a otras enfermedades complejas, como la diabetes», concluyen.